Nádor musí na samotku

Většina onkologických pacientů umírá kvůli metastázám. Jejich tvorbu chce zastavit docent Jan Brábek a jeho kolegové tím, že omezí invazi rakovinných buněk z nádoru do těla.

Na obrazovce běží video. V zorném poli se jako housenka vlní podlouhlý útvar a prokousává se skrz mezibuněčnou hmotu. Další video ukazuje amébu, která, jakmile najde v mezibuněčné hmotě skulinku, se proměňuje v tenký útvar a silou proniká dovnitř. „Podařilo se nám jako prvním na světě detailně popsat některé vlastnosti pohybu invazivních rakovinných buněk v trojrozměrném prostředí,“ komentuje videa docent Jan Brábek z Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy a mezinárodního výzkumného centra Biocev.

Zabýváte se vznikem metastáz. Jaké schopnosti mají tyto útvary?
Připomínají členy zločineckého gangu. Když zabráníme jejich přesouvání a komunikaci, bude boj s rakovinou snazší, než když je necháme volně pohybovat.

Ale když zničíme původní nádor, je snad vyhráno?
Poté, co zasáhneme buňky v původním nádoru, mohou dorazit z metastáz posily a naopak. Ložiska spolu komunikují a dokonce si mezi sebou vyměňují buňky. Prokázaly to i pokusy na myších, do kterých byly na různá místa vloženy nádorové buňky odlišené barvami. Po několika týdnech byla ložiska vícebarevná. Dospělý osmdesátikilový člověk umírá, i když nádor a metastázy mnohdy nezaberou dohromady více místa než lidská pěst. Smrt většinou nenastává kvůli poškození životně důležitých orgánů ani kvůli nedostatku živin odčerpávaných zhoubnými buňkami. Lidé zemřou nejčastěji kvůli tomu, že veškeré regulační mechanismy v těle jsou rozhozené a imunitní systém často z velké části spolupracuje s rakovinnými buňkami.

Náš imunitní systém, který nás má chránit, kolaboruje s chorobou?
Podle dosavadních zkušeností víme, že při větším počtu metastáz může být velká část imunitního systému na straně nádoru. Makrofágy (typ imunitních buněk – pozn. red.), původně určené k likvidaci rakovinných buněk, umožňují jejich průnik do cévního systému. V těle dochází k aktivaci regulačních lymfocytů (typ bílých krvinek – pozn. red.), které snižují protinádorovou imunitní odpověď.

Co přiměje imunitní systém ke spolupráci?
Nádorové buňky napodobují signalizaci důležitou pro hojení ran a migraci buněk. Když rakovinná buňka cestuje v organismu, napodobuje kmenovou buňku, která se běžně přesouvá po těle, aby léčila poranění. Rakovinná buňka používá stejné mechanismy, ale v jiném kontextu.

Ve svých odborných článcích píšete o migrastatikách. Zkuste tento termín srozumitelně objasnit
Hodně jednoduše řečeno, migrastatika jsou látky, které zastaví nebo výrazně omezí přesun rakovinných buněk mimo nádor. Invazi buněk samozřejmě nelze zastavit úplně, ale i pouhé omezení jejich pohybu může zabránit vzniku metastáz.

Kolika procentům pacientů by migrastatika pomohla?
Na metastázy umírá 90 procent pacientů. Kdyby se podařilo zastavit metastázování, většina zhoubných nádorových onemocnění by se mohla změnit v chronická.

Na jaké nádory mohou účinkovat?
Pokusy na zvířatech naznačují, že migrastatika by mohla působit na všechny pevné nádory.

Co považujete za hlavní přínos léčby pomocí migrastatik?
Chemoterapie a ozařování zabíjejí nebo zabraňují dělení rakovinných buněk. Ovšem některé přežijí, stanou se odolnějšími a ve stresu začnou urychleně opouštět nádor. V těle vzniknou metastázy. I proto se chemoterapie nebo ozařování obvykle několikrát opakují. Při migrastatické léčbě bychom buňky pouze udržovali na místě, nedostaly by se tedy pod takový tlak a nevznikaly by tak rychle a často rezistentní buňky.

Ale časem získají odolnost i proti migrastatikům. Přestanou účinkovat?
Buňky rezistentní k migrastatikům nemají výhodnější vlastnosti pro růst ani pro dělení. Nezačnou zásadně přibývat a nezískají v nádoru převahu. Ten se sice nezmenší, ale nevzniknou metastázy. Pro pacienta to je určitě lepší zpráva, než když se nádor zmenší, ale vytvoří se sekundární ložiska. Místo fatální prognózy z toho bude lokální chronické onemocnění.

Podávala by se migrastatika i v případě, že metastázy už existují?
Ano, mohla by zastavit vznik nových metastáz a zároveň potlačit výměnu buněk mezi jednotlivými ložisky.

Jakou podobu mají migrastatika?
Představme si je jako účinnou chemickou látku, která zasahuje zásadní mechanismy buněčného pohybu – především přestavbu buněčné kostry a schopnost buněk měnit tvar. Společně s profesorem Jiřím Neužilem a Jaroslavem Truksou v Biocevu rovněž testujeme způsoby, jak zasáhnout mitochondrie, útvary dodávající buňce energii. Když se podaří tyto „elektrárny“ poškodit, buňky nemají dost energie na pohyb. To už je první krok k metabolickým migrastatikům.

Existují ještě další možnosti?
Společně s profesorem Karlem Smetanou z Biocevu vyvíjíme látku blokující signály z vnějšího prostředí. Často totiž vyprovokují buňku k opuštění nádoru. Přirovnal bych to k psovi za plotem. Když ho dráždíme, pes se naštve, překážku přeskočí a zaútočí. Podobně reaguje buňka na dráždivé podněty z okolí. Když tyto signály zablokujeme, zabráníme invazivitě a metastázování. S profesorem Smetanou jsme úspěšně otestovali blokování takových signálů u melanomů.

Jak se migrastatika dostanou k nádoru? Jako pilulka? Nebo injekce?
V principu jsou možné oba způsoby. V budoucnu předpokládáme použití migrastatik ve formě nanočástic, cílených do nádoru. Na povrchu každého nádoru existují receptory, na které se vážou určité látky. Poté, co zhoubný útvar lokalizujeme, vpravíme do krevního oběhu nanočástice pokryté látkou vhodnou pro kontakt s receptory. Nanočástice poplují cévami, a jakmile dorazí k nádoru, spojí se s ním a uvolní migrastatikum. Jiná strategie boje využívá toho, že nádorová tkáň většinou strádá nedostatkem kyslíku. Léčiva uložená v nanočástici upravíme tak, aby se v takovém prostředí uvolnila.

Jakou máte představu o léčbě rakoviny?
Naším cílem není nahrazovat operace, chemoterapii, ozařování a imunoterapii. Chceme kombinovat migrastatika s cytostatickými léky a dalšími způsoby terapie. Nový přístup by měl zvýšit šanci nemocných na úplné vyléčení. Pokud léčba samotného nádoru nezabírá, pak alespoň prodlouží pacientům život. Oproti jiným nově objeveným lékům by navíc měla být univerzálně použitelná pro všechny typy pevných nádorů.

Laboratoř invazitivy nádorových buněk jste založili v roce 2007. Kam jste od té doby postoupili?
Jako první jsme objevili invazivní schopnosti buněk podobných amébě. Společně s laboratoří v německém Erlangenu, jednom z nejlepších biofyzikálních pracovišť na světě, jsme změřili, jakou silou pronikají do tkáně. Podali jsme dosud nejlepší důkaz, že svou invazivitu skutečně používají také v laboratorních zvířatech. Dále jsme poprvé na světě detailně popsali strukturu invazivních panožek nádorových buněk, a to v trojrozměrném prostředí. Významně jsme přispěli k pochopení mechanismů invazivity nádorových buněk a zavedli novou kategorii protinádorových léčiv, zaměřených právě na znemožnění invaze – migrastatik. Rovněž jsme popsali, jak nádorová buňka, které v úvodu říkáte housenka, změní svůj tvar a stane se amébou i naopak.

Co bude následovat?
Určili jsme potencionální migrastatika a na prvních látkách testujeme jejich biologické účinky. Některé látky jsme už ověřili ve zkumavce a na laboratorních zvířatech. Po testech vybereme jednu perspektivní látku a společně s privátním sponzorem ji chceme vyzkoušet v klinické praxi. Do roku 2018 se mohly testovat a vyvíjet jen takové protirakovinové léky, které zmenšují nádor. Tato podmínka již neplatí, což celosvětově vyvolalo velký zájem farmaceutických firem o látky s novým mechanismem účinku.

Ovšem vývoj a schvalování nových léků trvá deset až dvanáct let...
Proto chceme kromě vývoje nových migrastatik pomoci pacientům také jinak a mnohem dříve. Máme v úmyslu otestovat již schválené léky, které se nyní používají například na léčbu diabetu, krevního tlaku a dalších nemocí. Budeme sledovat, zda dokážou zabránit invazivitě a vzniku metastáz.

Podobně se podařilo objevit viagru, která se původně používala při léčbě srdečního svalu...
Ano, využijeme nově objevených účinků již existujících léků. Hezký příklad představili v roce 2018 ve Švýcarsku. Z publikovaného článku v odborném tisku vyplývá, že vědci kombinací dvou existujících léků přeměnili u pokusných zvířat invazivní karcinomové buňky v prsu na neškodné tukové buňky.

Takže nyní testujete tisíce léků s nadějí, že objevíte vhodnou kombinaci pro onkologické pacienty?
Všech schválených léků je asi přes dva tisíce. Nyní jednáme s Ústavem molekulární genetiky Akademie věd ČR o rozsáhlém testování nejprve nahrubo, detailně pak v naší laboratoři.

Kdy se mohou pacienti dočkat?
Je pravděpodobné, že existují léky s migrastatickými účinky. Jde jen o to je najít. Tím by se proces cesty k pacientům mohl zkrátit na dva až tři roky. S naším konceptem jsme seznámili například profesora Luboše Petruželku a profesorku Petru Tesařovou z Onkologické kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. Navrhli testování námi vybraných již existujících léků například u pacientů, kterým byl odstraněn nádor na slinivce břišní. Cílem bude zjistit, zda lze oddálit metastázování.

Už na vaše články o dosavadních výsledcích reagovali potenciální sponzoři?
Když jsme roku 2013 prezentovali naše poznatky, získali jsme grant od The Kellner Family Foundation (nadace Renáty a Petra Kellnerových – pozn. red.) na základní výzkum molekulárních a buněčných mechanismů invazivity nádorových buněk. Ale testování už existujících léků není tolik komerčně zajímavé, takže potřebujeme grant od Technologické agentury ČR nebo nějaké soukromé organizace.

Kolik asi potřebujete?
Stačilo by nám přibližně 15 milionů korun, abychom v relativně krátké době otestovali migrastatické účinky všech dosud schválených léků.

V roce 2012 jste si posteskl, že na vývoj a testování protimetastatické léčby plyne jen pět procent celosvětových financí na výzkum léků proti rakovině. Už je to lepší?
Myslím, že se to nezměnilo. Do klasických metod léčby putuje hodně financí a jistě jsou prospěšné, ale celosvětově by se mělo dávat více peněz na potlačování invazivity nádorových buněk. K jinému pohledu na léčbu rakoviny přispěly nejen naše vědecké články, ale i komentáře v nejprestižnějších zahraničních onkologických časopisech. Onkologové v České republice jsou naštěstí velmi vstřícní k diskusi o nových možnostech léčby.

Ve volném čase se zabýváte východním bojovým uměním. Ovlivnilo to váš pohled na léčbu rakoviny?
Když zacílíte sílu špatným směrem, ničeho nedosáhnete. V klasické léčbě rakoviny často opakujeme postupy, které nepřinášejí velké úspěchy. Je nutné hledat jinou cestu. To mě naučilo bojové umění.

Jan Brábek (1973)
Absolvoval Přírodovědeckou fakultu Univerzity Karlovy v Praze, kde je nyní docentem. Dva roky pracoval jako postdoktorand na Vanderbiltově univerzitě v USA. V roce 2007 založil s docentem Danielem Röselem na své alma mater Laboratoř invazivity nádorových buněk. Nyní společně vedou skupinu pro výzkum molekulárních a buněčných mechanismů invazivity nádorových buněk na společném pracovišti Akademie věd ČR a Univerzity Karlovy Biocev. Získal cenu Bedřicha Hrozného a cenu Česká hlava – Inovace a dvakrát ocenění Ligy proti rakovině.

O autorovi | JOSEF MATYÁŠ, Autor je spolupracovníkem redakce