Komu pomáháme| Tým doc. RNDr. Jana Brábka, Ph.D.| Na experimenty je ještě pořád málo odvah...

Jan Brábek: Na experimenty je ještě pořád málo odvahy

Jan Brábek dlouhodobě zkoumá invazivitu nádorových buněk. Hlavní příčinou úmrtí na rakovinu totiž není samotný nádor, ale jeho metastáze, které právě invazivita způsobuje. Jan Brábek se jí zabýval již během svého postdoktorálního pobytu na Vanderbiltově univerzitě v USA. Po svém návratu založil na Katedře buněčné biologie Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy vlastní skupinu, která je součástí mezinárodního sdružení The Invadosome Consortium. Za významné publikace v oboru získal v roce 2006 Cenu Ligy proti rakovině. Jeho výzkum molekulárních a buněčných mechanismů invazivity nádorových buněk má totiž zásadní význam pro vývoj nových léčiv potlačujících vznik metastáz, a tak i potenciál snížit úmrtnost na nádorová onemocnění. I proto ho Nadace The Kellner Family Foundation podpořila finančním grantem.

Víc než devadesát procent úmrtí na onkologická onemocnění mají na svědomí metastáze. Věnuje se mu u nás výzkum dostatečně?
Paradoxně právě naopak. Z celkového objemu prostředků, které se vynakládají na výzkum onkologických onemocnění, se na zkoumání metastáz věnuje jen pět až deset procent. To je úplně v kontrastu se statistickými údaji. Když si to spočítáte, něco přes sedm milionů lidí ročně zemře na následky metastází. Počet úmrtí na nádorová onemocnění navíc dále poroste, hlavně kvůli zvyšujícímu se průměrnému věku populace. Tady vzniká další paradox. Vědecké objevy, které prodlužují život lidí, na druhou stranu hrají do noty rakovinným buňkám. Nejvíc nádorových onemocnění se totiž logicky objevuje v pozdním věku. Náš výzkum, který se věnuje analýze plasticity nádorových buněk, může být na začátku vývoje léčiv, díky nimž se tento ničivý dopad rakoviny na lidstvo zmírní.

Analýza plasticity nádorových buněk – laikovi to moc neřekne. Můžete tento pojem trochu šířeji vysvětlit?
Aby nádorová buňka mohla metastázovat, což znamená vytvořit zhoubné ložisko někde jinde na těle, tak se tam musí dostat. Proniká skrze mezibuněčnou hmotu z primárního nádoru dál – do krve, do cév, do lymfatického systému. A na těchto místech pak přežívá a rozmnožuje svoji působnost. Ale opravdu klíčovou schopností té buňky je umět vycestovat ven. Mezibuněčná hmota totiž klade poměrně velký odpor, protože je to velmi hustá síť kolagenových vláken. Představte si to, jako kdybyste byla v síti silných ocelových prutů a mezi nimi by byla ještě výplň z gumy. Dostat se přes tuto překážku by znamenalo protlačit se gumovou výplní vlastní silou, nebo štěpit, tedy zpřelámat ocelová vlákna. Jenže nádorová buňka je mnohem vynalézavější a našla řadu dalších způsobů, jak mezibuněčný prostor překonávat.

V jednom z vašich odborných článků jste přirovnal buňky metastáz k okupačnímu vojsku...
Ano, nádorové buňky jsou schopné spolupracovat mezi sebou, ale hlavně dokáží bohužel spolupracovat s našimi vlastními buňkami, jednoduše je přelstí. Třeba pojivové buňky, fibroblasty, se pod jejich vlivem přemění tak, že se přestanou bránit, ale vyjdou jim vstříc. Stejně tak si umí získat na svoji stranu buňky imunitního systému.

Co všechno jsou pro to schopné udělat?
Vysílají různé chemické signály a ty „zdravé buňky“ pak začnou vylučovat látky, které podporují růst nádorových buněk. Mají zkrátka dojem, že je všechno v pořádku. Tělo se vlastně začne o nádor starat. Nádor větší než jeden milimetr krychlový by bez spolupráce cév zanikl na nedostatek živin a hlavně kyslíku. Způsobů invazivity metastázujících buněk je více. O jednom z nich se ale neví moc dlouho a tím se teď především zabýváme. Jde o améboidní invazivitu. Nádorové buňky se v podstatě změní v améby, které nemusejí štěpit mezibuněčnou hmotu, ale hledají si tam mezery. Jsou schopné zvětšit i úplně malinkou skulinku. Na okraji těch buněk se vytvoří malinké "svaly" a ty působí na kolagenová vlákna, která se začnou roztahovat. Má to obdobu v normální fyziologii, améboidní pohyb je běžný v přírodě u drobných organismů i přímo v našem těle u bílých krvinek.

Znamená to, že se buňky metastáz učí od těch zdravých?
Spíš používají pasáže ze své genetické informace, které dřív nepotřebovaly. Ve všech buňkách, ve zdravých i v nemocných, je řada informací, které za celý život použít nemusí, ale mohou se jim hodit, když se změní situace. Třeba buňka, která je zvyklá migrovat pomocí štěpení mezibuněčné hmoty, najednou narazí na inhibitory enzymů, které štěpí mezibuněčnou hmotu. Inhibitory tam byly přidané v rámci léčby – na začátku tisíciletí se do tohoto způsobu léčby vkládaly velké naděje. Jenže nádorová buňka dokáže přesně na tyto inhibitory, které jí brání štěpit mezibuněčnou hmotu, zareagovat a ve své genetické informaci najde jiný pohybový program, program améboidního pohybu. Tato schopnost přechodu mezi různými způsoby se nazývá plasticita invazivity nádorových buněk. Velmi pravděpodobně jde o jednu z příčin, proč právě léčba za pomocí inhibitorů nebyla příliš úspěšná.

Proč jde tedy na výzkum nové léčby tak málo prostředků? Sám jste před chvílí mluvil o maximálně deseti procentech…
To je dobrá otázka, která by se měla klást na úplně jiných místech. Sám za tím vidím dva důvody. Jeden je technický. Dostat se několik set mikrometrů hluboko do tkáně a vidět, jak si počíná která buňka, lze až posledních deset patnáct let díky speciálním mikroskopům. Za podstatnější ale považuji druhý důvod. Kritéria protirakovinné léčby jsou zřejmě ze setrvačnosti pořád založena především na zmenšování primárního nádoru. To znamená, že projdou jen ty léky, které mají šanci zmenšovat původní nádor. Naopak metody, jež působí proti metastázím a původního nádoru se třeba vůbec nedotýkají, jsou upozaďovány. Ovšem právě ty by mohly jako jediné zabránit rozšiřování smrtících metastází, laicky řečeno šíření nádoru. Zmenšit primární nádorové ložisko má totiž často malý význam, protože mnohdy přímo neohrožuje život pacienta. Zabijí ho většinou metastáze, jak už jsem zmiňoval. Už se proti tomu začínají ozývat i kapacity v zahraničí, jenže lidé v klinickém výzkumu jsou prostě příliš pohlceni současným systémem.

Hrají v nedostatku ochoty změnit stávající systém roli i farmaceutické firmy?
Samozřejmě. Musíte zvážit, že mezi základním výzkumem a praktickým použitím v klinické medicíně je vždycky nejméně deset let.  Jde tedy o dost dlouhý a především nákladný proces. V případě, že by firma najednou vyvíjela několik různých léků proti rakovině a žádný z výzkumů by nevedl ke konkrétnímu léčivu, tak by zkrachovala. A tady zároveň musíte vzít v úvahu, že farmakologické firmy jsou zatím téměř jediné schopné tak drahý vývoj protirakovinných léků financovat. Stát sám na to obvykle nemá, proto úřady pro schvalování léčiv pracují v zájmu jejich zachování. A pro farmakologické firmy je méně riskantní zdokonalovat lék, který už existuje, nebo vyvíjet podobný, než se pustit úplně jiným směrem. Zůstává tak pořád platné kritérium zmenšování primárního nádoru. Léky, které snižují invazivitu, se do výzkumu raději vůbec nedostanou. Budou z nich vyloučeny jednoduše proto, že nesplňují základní kritérium, nezmenšují nádor. Na experimenty je ještě pořád málo odvahy.

Do jaké míry může být váš výzkum v tomto ohledu průlomový?
Dokud však neporozumíme způsobům, jak buňky přecházejí mezi různými způsoby invazivity, nebudeme jim v tom umět zabránit, a tím ani nebudeme umět potlačit rozšiřování metastází.

Pro naši laboratoř je to hlavní program výzkumu, na který jsme dostali grant rodinné nadace manželů Kellnerových. Umožňuje nám pojmout analýzu plasticity nádorových buněk na úrovni srovnatelné s nejlepšími výzkumnými laboratořemi v oboru na světě. Tyto procesy musíme nutně sledovat v trojrozměrném prostředí, nejde je pozorovat na miskách, jak by si člověk představil práci biologa. Používáme různé gely, třeba kolagen, kam nasadíme buňky, pěstujeme je a zároveň zkoumáme jejich chování. Taky se teď osvědčil model vytvořený z bezbuněčné kůže, kterou vyvinul jeden kolega původně na léčbu popálenin pokožky. S pomocí tohoto modelu jsme popsali strukturu invazivních výběžků nádorových buněk, s jejichž pomocí právě k pronikání do mezibuněčné hmoty dochází.

Metody, o kterých hovoříte, jsou v České republice běžné?
Spíš ojedinělé, u nás se zatím invazivita nádorových buněk studuje velmi málo. Využití bezbuněčné kůže pro studium plasticity invazivity nádorových buněk jsme v podstatě zavedli my. A řekl bych, že tato dílčí aplikace má potenciál výzkum zlepšit.

Tak je to z pohledu vědy, ale pocítil by rozdíl pacient?
V povědomí společnosti jsou s léčbou rakoviny vždycky spojené nepříjemné vedlejší účinky, jako vypadávání vlasů, podráždění sliznic a tak dále. Jenže ty vyvolává právě léčba, která působí na primární nádor. Ničí se při ní buňky nádoru, ale zároveň s nimi i buňky potřebné pro tělo. Kdyby se léčila invazivita, lék by pouze bránil šíření určitého typu buněk. Zbavoval by je jedné z jejich schopností, kterou zdravý organismus nepotřebuje. Pacient by proto nebyl tak oslabený a v důsledku by mohl žít déle.

Zachraňovat lidské životy je sen mnoha malých chlapců. O čem jste snil vy?
V dětství jsem si představoval, že budu ornitologem. Příroda mě zajímala, ale spíše zvířata. Později jsem se zajímal o matematiku, fyziku a biochemii a oklikou jsem se vrátil k buněčné biologii. Rozhodujícím krokem v mé kariéře pro mě byl můj postdoktorální pobyt na Vanderbiltově univerzitě ve Spojených státech, setkání s odborníky vždycky mladého člověka ovlivní a nasměruje.

S Vanderbiltovou univerzitou spolupracujete dodnes, i díky získanému grantu...
Grant nám umožnil širší spolupráci se zahraničními týmy, ale hlavně jsme, a to je pro naši laboratoř opravdu velký krok dopředu, rozšířili výzkumnou skupinu. Máme teď postgraduální studenty i doktorandy, celkem dvanáct lidí.

Představovala příprava na soutěž pro laboratoř zátěž?
V podstatě ani ne. Na soutěž o grant nás upozornil docent Jan Černý z Katedry buněčné biologie. Mně se líbila forma, protože oproti standardním grantovým návrhům to v tomto případě bylo velmi stručné. Považuji ve vědě za mnohem užitečnější, když člověk věcně popíše, co konkrétně chce dělat, bez zbytečné vaty okolo. Podobné soutěže jsem znal ze svého pobytu ve Spojených státech. V Česku jsem se dosud nesetkal s tím, že měl vědec možnost navrhnout odvážnější výzkum, který přinese výsledky až v dlouhodobějším měřítku. Obvykle, když žádá o grant, dostane ho na tři roky a během nich musí vydat dvě publikace. Což znamená, že pokud chcete úspěšně řešit grant, musíte mít výzkum v podstatě hotový, nestačí jen průběžně prezentovat výsledky.

Je stále platná stereotypní představa vědce v bílém plášti u mikroskopu, nebo většina výzkumu už dnes probíhá jen za pomocí počítačů?
Důležitost počítačů a virtuálního výzkumu se samozřejmě zvyšuje, ale v naší laboratoři je pořád typickou činností práce s mikroskopem a užívání dalších metod molekulární a buněčné biologie. Získáváme vzorky, klonujeme, připravujeme analýzu buněk a tak dále. Pořád to vypadá stejně. Můj denní program se i kvůli rozšíření týmu posunul víc právě k vedení ostatních. Nemám rád papírování, ale je to potřeba. Hlavně ale konzultuji individuálně s každým pracovníkem v laboratoři, kam pokročilo jeho zkoumání.

Když už jste zmínila bílé pláště, my je samozřejmě používáme, ale ne vždycky. Je nutné dodržovat bezpečností předpisy, ale když se na to podíváte kolem a kolem: běžné oblečení měníte mnohem častěji než bílý plášť, takže je pro mnohé účely bezpečnější.

Jak si stojí český výzkum v porovnání se zahraničím?
Myslím, že se nemáme za co stydět. Zlepšuje se i celková informovanost společnosti. Jsem otec dvou malých synů, takže vidím, že je mnohem víc kvalitních populárně naučných pořadů pro děti. I samotný zájem nejmladší generace o vědu je podle mě větší, než když jsem byl dítě já. Navíc mám pocit, že veřejnost obecně vnímá vědce pozitivně. Roste povědomí, že základní výzkum, který souvisí třeba s rakovinou, je důležitý. Samozřejmě vděčnost pacienta přechází především na lékaře, který mu ty léky – které ale má díky dvaceti letům práce celých týmů odborníků ze základního a translačního výzkumu – bezprostředně podává. Je to tak ale správně, protože denně zažívají obrovskou psychickou zátěž setkávání se s onkologickými pacienty, na což je zapotřebí neuvěřitelná vnitřní síla. Nám zůstává radost z objevování i výhled, že výsledky naší práce mohou lidem pomoci v budoucnu.

Zpět na hlavní stránku